Классификация мочегонных средств. Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Средние диуретические средства

Осмотические диуретики - это Маннит, или Маннитол, Сорбит, Мочевина, или Карбамид, Калия ацетат, а также концентрированные растворы глюкозы и Глицерол. Они являются сильнейшими мочегонными средствами.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препараты из этой группы диуретиков способствуют повышению осмотического давления в жидкой части крови, из-за чего происходит вытяжение жидкости из тканей, в которых ее накопление приводит к появлению отечности. В итоге отмечается усиление кровообращения в клубочковой зоне почек вследствие расширения приносящих артериол и роста гидростатического давления в капиллярной сети. Это обусловливает увеличение фильтрационной способности почек - таков основной механизм действия осмодиуретиков. Их назначение способствует также увеличению объема крови и понижению онкотического давления в клубочках. Одновременно отмечается снижение процессов всасывания натрия и хлора.

В нефроне осмодиуретики плохо всасываются в кровь, из-за чего осмотическое давление мочи, образующейся в канальцах, увеличивается. Это приводит к появлению нарушений концентрационной функции нефрона и задержке всасывания воды и натрия. Благодаря такому механизму действия возрастает их выделение.

Вследствие увеличения объема крови в сосудах отмечается образование специфическими клетками, расположенными в правом предсердии и печени, натрийуретического фактора. Его присутствие нарушает всасывание ионов натрия в проксимальных канальцах почек и уменьшает выработку альдостерона, что обусловливает воспрепятствование реабсорбции натрия и в дистальных канальцах нефрона.

Наибольшей популярностью среди препаратов этой группы обладает Маннит, потому что остальные средства оказывают менее продолжительное и менее выраженное терапевтическое действие. Стоит отметить, что Мочевину с осторожностью назначают при нарушении функционирования почек и печени.

Осмотические диуретики оказывают такие эффекты:

• увеличение диуреза;
• подъем показателей артериального давления (обусловлен возрастающим объемом крови в сосудах).

Препараты из этой группы диуретиков вводятся в организм внутривенно струйно для устранения симптомов острых состояний и ни в коем случае не капельно. Маннит практически не проходит в мягкие ткани, поэтому после введения находится в сосудах. Чего не скажешь о Мочевине и Сорбите, которые достаточно быстро распределяются по клеткам тканей. После введения Мочевина крайне медленно трансформируется в метаболиты, из-за этого осмотическое давление увеличивается в клетках, а не в сосудах, поэтому жидкость из них интенсивно поступает в ткани, увеличивая отеки. Такое явление получило название «эффект рикошета». Сорбит после попадания в клетки, как и Мочевина, быстро метаболизируется в гликоген; из-за этого значительно снижается эффективность препарата.

Механизм трансформации Маннита у детей до четырех месяцев более медленный по сравнению со старшими детками, из-за этого мочегонное действие усиливается и сохраняется на протяжении более долгого времени.

Побочные действия

При введении осмотических диуретиков возможно появление побочных действий препаратов:

• головной боли;
• чувства тошноты;
• рвоты;
• болезненности и кровоизлияния, приводящего к отмиранию тканей (отмечаются в случае подкожного введения);
• симптомов билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний, появляющихся из-за увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера для медикаментов и билирубина;
• эффекта рикошета и увеличения остаточного азота при лечении Мочевиной.

Показания и противопоказания

Осмотические диуретики назначаются:

• для предупреждения формирования или устранения отека мозга при шоковом состоянии и новообразованиях;
• для снижения объема и выраженности отека головного мозга перед началом оперативного вмешательства;
• для предупреждения понижения скорости клубочковой фильтрации после оперативного вмешательства из-за механической желтухи;
• оправдано их назначение при отеке легких, возникшем из-за токсического воздействия на дыхательные пути бензина, керосина, скипидара и формалина;
• для поддержания диуреза на оптимальном уровне при проведении операции на сосудах и сердце с открытым доступом;
• при отеке гортани и глаукоме в период криза, во время проведения предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде;
• для устранения отравлений лекарствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой); ядовитыми веществами, провоцирующими разрушение эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, красками, антифризами, растворителями);
• в случаях переливания несовместимой группы крови.

Назначение осмотических диуретиков, в частности, Маннита способствует ощелачиванию мочи за счет распада большей части токсичных веществ, которые относятся к слабым кислотам, и снижения их обратного всасывания в почках. А также предотвращает образование осадка из гемоглобина, наличие которого провоцирует закрытие просвета почечных канальцев и развитие анурии. При прогрессирующих отеках из-за передозировки нестероидных противовоспалительных препаратов назначение Маннита помогает увеличить объем выводимой жидкости с мочой.

• В качестве дополнения к основному лечению при шоке, ожогах, септическом поражении, перитонитах и остеомиелите. При этих заболеваниях такие диуретики способствуют улучшенному выведению токсинов из организма и повышению артериального давления.
• Для усиления диуреза, если есть признаки острого канальцевого некроза.
• При терапии гипоосмолярного диализного синдрома. Из-за быстрого выведения веществ, влияющих на осмолярность из внеклеточной жидкости при проведении гемодиализа и перитонеального диализа, осмолярность этой жидкости снижается. Из-за этого внеклеточная жидкость устремляется в сами клетки, провоцируя их отек, что негативно сказывается в первую очередь на головном мозге и повышает артериальное давление. Из-за этого появляются симптомы: головная боль, тошнота, спазм мускулатуры в сочетании с мышечными болями, беспокойство, сонливость и судороги. Назначение осмотических диуретиков нормализует осмолярность крови, что приводит к уменьшению давления на головной мозг и глазные яблоки.
• Стоит обратить внимание на то, что разрешено их назначать при преренальной острой почечной недостаточности.

Противопоказания к назначению:

• Случаи развития отека после травмы головы, вследствие развития воспалительного процесса в головном мозге или оболочках. В таких случаях назначение осмодиуретиков противопоказано из-за нарушения работы гематоэнцефалического барьера (не формируется разница показателей осмотического давления в сосудах и ликворе). Не рекомендуется их назначать новорожденным при выявлении отека мозга из-за несовершенства гистогематических барьеров.
• При отеке легочной ткани из-за сердечной недостаточности, потому что увеличение объема циркулирующей крови способствует увеличению нагрузки на сердце.
• Если есть признаки токсического поражения сердца, то их вводить нельзя.
• Если острая почечная недостаточность перешла в олигурическую фазу, то вводимые мочегонные препараты уже не выводятся из организма, а задерживаются в кровеносном русле. Это обусловливает нарастание симптомов обезвоживания, от которого в большей степени страдает головной мозг. У пациентов выявляются симптомы подавления функционирования головного мозга, нехарактерные для степени тяжести имеющейся уремии: сонливость, заторможенность, коматозное состояние и выраженное понижение уровня натрия в крови.

При введении препаратов возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение функционирования желудочно-кишечного тракта, аллергия, тромбоз и воспаление вен.

Эта группа диуретиков применяется для устранения симптомов остро развивающихся состояний. По мере стабилизации больного они отменяются. Из всех осмотических диуретиков чаще применяется Маннитол, потому что обладает хорошим мочегонным действием и низким риском появления симптомов побочного действия препарата после введения.

К данной группе мочегонных средств относят: фуросемид , этакриновая кислота , буметонид , пиретанид , торасемид .

ФАРМАКОДИНАМИКА

Названные диуретики начинают оказывать свое действие только после их попадания в первичную мочу путем секреции в проксимальных канальцах; поскольку секреторная активность нефронов у новорожденных и детей возникает медленнее, чем у более старших детей и взрослых. Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности, повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации, что способствует усилению мочегонного эффекта.
Кроме того, данная группа диуретиков за счет прямой блокады сульфигдрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе нефрона препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция.
Препараты усиливают выделение из организма солей и воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу. Последняя принимает участие в обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петли Генле на апикальной мембране.
Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.
Фармакологические эффекты : увеличение диуреза; понижение тонуса сосудов (в основном вен), уменьшение преднагрузки на сердце; повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Препараты вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) или принимают внутрь утром натощак. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, биоусвоение составляет 60-70%. В крови петлевые диуретики связываются с белками более чем на 95%. Биотрансформация осуществляется в печени за счет образования парных соединений с глюкуроновой кислотой. Экскретируются препараты почками путем фильтрации и канальцевой секреции (75%) и частично печенью с желчью. При острой и хронической почечной недостатончости почечный клиренс данных диуретиков уменьшается, но возрастает их выведение кишечником. Период полуэлиминации из крови колеблется от 30 до 90 минут. Кратность назначения 1 (2) раза в сутки.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Петлевые мочегонные можно комбинировать с другими диуретиками (например, с триамтереном или амилоридом; есть готовые комбинации - Фрусемен etc.); с антигипертензивными средствами; с препаратами для лечения сердечной недостаточности.
Препараты данной группы нельзя одновременно назначать с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных реакций), а также с нестероидными противовоспалительными средствами первого поколения (фармакодинамический антагонизм). При взаимодействии с лекарственными средствами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые антикоагулянты, клофибрат и другие), происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Артериальная гипертензия , ортостатические явления .
2. Обезвоживание организма ("высушивающий эффект") может привести к сгущению крови и тромбозу.
3. Гипонатриемия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия может приводить к поражению центральной нервной системы. Она сопровождается следующими симптомами: головной болью, головокружением, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, слабостью, появлением характерного "вкуса медной пуговицы" во рту etc.
При уровне натрия менее 110 мМ/л усугубляется набухание клеток, в том числе в WYC? что проявляется дезориентацией, сонливостью, психической "загруженностью", в острых тяжелых случаях следует аритмия, миоклонус, судороги и кома.
Важно подчеркнуть, что быстрая коррекция гипонатриемии (как, впрочем, и гипернатриемии) недопустима (!). Она вызывает поражение миелина с последующей вакуолинизацией аксонов при относительной сохраненности осевых цилиндров. Чаще развивается центральный миелиноз варолиевого моста, который рентгенологически напоминает нарушения, обнаруживаемые при рассеянном склерозе, деменции, энцефалите (снижение плотности ткани моста), однако без перивентрикулярных поражений. Максимально интенсивно коррекцию дезионии по натрию следует проводить гипертоническими натрийсодержащими растворами из расчета 12 ммоль/л/сут.
4. Гипокалиемия сопровождается следующими симптомами: слабостью, усталостью, депрессией, безразличием к окружающему, анорексией, запором, тошнотой, рвотой, парестезией, судорогами икроножных мышц, полиурией, мышечной слабостью, рабдомиолизом, метаболическим алкалозом, нарушением сердечной деятельности - атриальные и вентрикулярные экстрасистолы и повышение чувствительности к сердечным гликозидам (на ЭКГ: снижение интервала S-T, инверсия волны T, появление U-волны, реже - расширение комплекса QRST).
5. Гипомагнезиемия и гипокальциемия сопровождаются следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, депрессией, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида).
6. Гипохлоремический алкалоз возникает только при длительном применении, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно устраняет недостаток калия в организме). Гипохлоремический алкалоз может привести к печеночной коме.
7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца (диуретики конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы) и уменьшения объема мочи. Появляется опасность артралгий, хронической нефропатии, ятрогенной подагры. К применению урикозурических (пробенецида, сульфинпиразона) и урикодепрессивных (аллопуринола) средств следует прибегать только в тех случаях, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин и 7,5 мг/100 мл у женщин.
8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как петлевые диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлении глюкозурии мочегонные средства следует отменить.
9. Фуросемидзависимая почка - результат длительного применения петлевых диуретиков.
10. Ототоксичность . Важно отметить, что при комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, а также при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Петлевые диуретики используют для ликвидации острой и хронической сердечной недостаточности . При хронической сердечной недостаточности предпочтение отдают препаратам с пролонгированным действием - пиретаниду и торасемиду. Эти же препараты чаще применяют у больных с гипертонической болезнью . При гипертоническом кризе назначают фуросемид или этакриновую кислоту.
Препараты эффективны при отеке легких и мозга любого генеза . При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с названным гормоном за его рецепторы.
Мочегонные данной группы эффективны при острой и хронической почечной недостаточности . Причем препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности (!). Они эффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин (в норме этот показатель составляет 120-130 мл/мин), что отмечают при выраженной сердечной и почечной недостаточности. Однако при нефритической и нефротической формах острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому их вводят в большей дозе.
Отравления диализабельными ядами с малым объемом распределения являются показанием для использования петлевых диуретиков, даже в случае поражения сердечной мышцы.
Наконец, эти препараты вводят при эссенциальной гиперкальциемии и при гиперкальциемии , возникшей на фоне передозировки витамина Д .
Следует отметить, что этакриновая кислота, в отличие от других петлевых диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру. К числу таких препаратов относят и пероральные антидиабетические, и противоинфекционные сульфаниламидные средства.

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1998. №15. С. 1

Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.
Даны рекомендации по комбинированному использованию диуретиков при сопутствующих артериальной гипертензии остеопорозе и сахарном диабете.

The paper presents information of different groups of diuretics, describes their pharmacodynamics, mechanism of action and side effects. Recommendations are given on combined diuretic therapy for contaminant arterial hypertension, osteoporosis, and diabetes mellitus.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky — Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть II*
Диуретики как антигипертензивные препараты

Мочегонные препараты стали применяться для длительной терапии гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии в конце 50-х годов; первый тиазидный диуретик - хлортиазид - был создан в 1957 г. В 60-е годы были синтезированы производные бензотиадиазина с более сильным, чем у хлортиазида, диуретическим действием; среди этих препаратов наибольшее распространение получил гидрохлортиазид.
Тиазидные диуретики вначале использовали в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда при недостаточной эффективности применявшихся в то время резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии гипертонической болезни.
Наряду с производными бензотиадиазина умеренное натрий- и диуретическое действие оказывают некоторые гетероциклические соединения - фталимидины (хлорталидон, клорексолон), хиназолиноны (метолазон, хинетазон), хлоробензамиды (клопамид, индапамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид). Эти гетероциклические соединения обычно называют тиазидоподобными диуретиками.
В начале 60-х годов почти одновременно были созданы так называемые “петлевые” диуретики - фруземид (фуросемид) в Германии и этакриновая кислота в США. Фуросемид и этакриновая кислота отличались от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, возможным благодаря тому, что они действуют на всем протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков, в общем, менее выражен, чем таковой тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.
Поэтому до недавнего времени они не рассматривались в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для длительной терапии гипертонической болезни. В качестве антигипертензивных препаратов петлевые диуретики рекомендовалось использовать лишь у больных с сопутствующей почечной недостаточностью, при которой тиазидные диуретики обычно неэффективны.
Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) редко используются в качестве монотерапии для лечения гипертонической болезни, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Калийсберегающие диуретики назначают, как правило, в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью уменьшения потери калия.

Клиническая фармакология диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному; например, по химической структуре, по механизму диуретического действия (салуретики и осмотические диуретики), по локализации действия в нефроне. Часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15-20% профильтровавшегося натрия):
. органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
. производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
. производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5-10% профильтровавшегося натрия):
. производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
. сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
. калийсберегающие диуретики - амилорид, триамтерен, спиронолактон;
. ингибиторы карбоангидразы - ацетазоламид и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются;
. осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются.
Применяемые при лечении гипертонической болезни тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики, как было сказано, влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек.
Наконец, калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефроне (табл. 1) . Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок ”. Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 - 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков ) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций .
Таблица 1. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни

Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек .
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом .
Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5-5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6-8,5 мг/дл, у женщин - 2,3-6,6 мг/дл).
Таблица 2. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни

Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления - возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5-50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40-60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы.
Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований

При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10-20%) и общего холестерина (на 5-10%) в крови. Нарушения липидного состава крови более выражены при использовании средних или высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки) .
Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).
Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.
Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков препаратом-прототипом считается гидрохлортиазид. Диуретический эффект хлортиазида более кратковременный, чем гидрохлортиазида, а политиазида, напротив, более продолжительный (см. табл. 1) .
Более продолжительным, чем гидрохлортиазид, диуретическим действием характеризуются такие тиазидоподобные диуретики, как клопамид, хлорталидон, метолазони индапамид.
Среди тиазидоподобных диуретиков выделяются три препарата - индапамид, ксипамид и метолазон.
Индапамид и ксипамид по химической структуре относятся, как и клопамид, к производным хлорбензамида. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция. При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. В отличие от других диуретиков индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина . При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее . Частота гипокалиемии при лечении индапамидом, по-видимому, не ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Следовательно, среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).
Ксипамид по своим фармакодинамическим характеристикам больше напоминает петлевой, чем тиазидный диуретик. Во-первых, ксипамид оказывает значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Во-вторых, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ксипамид увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой.
Метолазон также эффективен при нарушении функции почек. Кроме того, как показывают клинические исследования, он может усиливать диурез, вызываемый фуросемидом. Комбинация метолазона и фуросемида используется при лечении больных с рефрактерными отеками.
Петлевые диуретики характеризуются следующими особенностями.
Во-первых, они дают выраженный, но кратковременный диуретический эффект (см. табл. 1) . В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация ренин-ангиотензиновой и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый петлевыми диуретиками.
Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия.
Выраженная экскреция ионов натрия во время диуретического эффекта короткодействующих петлевых диуретиков (например, фуросемида и буметанида) компенсируется чрезмерной задержкой ионов натрия по окончании диуретического действия.
Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма , короткодействующие петлевые диуретики приходится назначать 2 раза в сутки. При назначении 1 раз в сутки петлевые диуретики могут быть недостаточно эффективными в качестве антигипертензивных препаратов.
Петлевые диуретики длительного действия, по-видимому, не дают эффекта рикошета (отдачи) и потому более эффективны при лечении гипертонической болезни, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что петлевой диуретик длительного действия торасемид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, не вызывая значительного диуреза, приводит к столь же существенному снижению АД, как и гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид .
Вторая особенность петлевых диуретиков заключается в том, что их диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы, т.е. в отличие от тиазидных диуретиков петлевые препараты имеют высокий “потолок” эффективных доз.
В-третьих, петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.
Наконец, петлевые диуретики (в первую очередь фуросемид) можно вводить внутривенно. Поэтому они широко используются при лечении гипертонических кризов.
Побочные реакции при использовании петлевых диуретиков в общем такие же, как и на фоне лечения тиазидными и тиазидоподобными препаратами. Петлевые диуретики, как и тиазидные препараты, противопоказаны больным с гипокалиемией, подагрой и гиперурикемией.
Калийсберегающие диуретики предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении так называемого “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников. Во всех других случаях артериальной гипертензии назначают как спиронолактон, так и амилорид и триамтерен, обычно в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
Из калийсберегающих диуретиков для комбинированной терапии лучше всего использовать спиронолактон, поскольку он противодействует калийуретическому действию альдостерона, который секретируется в повышенном количестве у больных гипертонической болезнью, получающих тиазидные или петлевые диуретики. Гиперсекреция альдостерона при лечении диуретиками связана с чрезмерной активацией ренин-ангиотензиновой системы.
Из побочных эффектов спиронолактона, помимо гиперкалиемии, наиболее серьезными являются гинекомастия и импотенция у мужчин и нарушения менструального цикла (дисменорея) и гирсутизм у женщин. Все эти побочные явления чаще встречаются при длительном назначении высоких доз спиронолактона (более 100 мг/сут) и у больных, страдающих заболеваниями печени или алкоголизмом.
Амилорид и триамтерен применяют в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками. Они усиливают натрийуретическое действие более сильных диуретиков, но ослабляют их калийуретический эффект. Гиперкалиемия - наиболее серьезная побочная реакция, наблюдаемая при приеме амилорида и триамтерена, но она встречается довольно редко, если калийсберегающие диуретики назначают в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками.
Для длительной терапии лучше использовать амилорид, а не триамтерен, который выводится почками и в отдельных случаях может вызывать их повреждение. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при одновременном применении триамтерена и индометацина .
Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке 5,5 ммоль/л или выше). С большой осторожностью следует назначать эти диуретики больным с повышенным риском развития гиперкалиемии, а именно: больным с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, пациентам пожилого возраста или получающим ингибиторы АКФ. При беременности противопоказано применение спиронолактона, обладающего антитестостероновой активностью.
При лечении гипертонической болезни калийсберегающие диуретики обычно принимают 1 или 2 раза в сутки (утром и в обед) вместе с тиазидными или петлевыми диуретиками.
Международные названия диуретиков, применяемых для лечения артериальной гипертензии, а также их средние терапевтические дозы и характерные побочные эффекты приведены в табл. 2 .
Механизмы антигипертензивного действия диуретиков. Наиболее хорошо изучен гемодинамический эффект гидрохлортиазида и хлорталидона у больных гипертонической болезнью. В начале терапии этими диуретиками снижение АД сопровождается уменьшением объема циркулирующей плазмы и объема внеклеточной жидкости; сердечный выброс при этом снижается, тогда как общее периферическое сосудистое сопротивление может повышаться. После 6-8 нед терапии объем циркулирующей плазмы нормализуется, зато достоверно уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление; одновременно нормализуется сердечный выброс.
Место диуретиков среди других антигипертензивных препаратов. Наряду с b- адреноблокаторами тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью. Это мнение основывается на результатах многочисленных контролированных исследований, в которых установлено, что тиазидные диуретики не только снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью.
Недавно В. Psaty и соавт. опубликовали результаты метаанализа 16 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Метаанализ показал, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных гипертонической болезнью (табл. 3) . Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у больных гипертонической болезнью лишь при использовании низких доз тиазидных диуретиков.
До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт. обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с артериальной гипертензией. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД.
С учетом результатов исследования J. Warram и соавт. , включавшего 759 больных, 80% из которых находились на терапии инсулином, и некоторых других наблюдений считается нецелесообразным использование диуретиков в качестве монотерапии артериальной гипертензии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). Для лечения артериальной гипертензии у больных ИЗСД следует использовать в первую очередь ингибиторы АКФ, при необходимости в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками .
Что касается применения тиазидных диуретиков для лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), то оно вполне оправдано при условии назначения небольших доз препаратов (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных. В этом исследовании было показано, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон (12,5-25 мг/сут) в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом диуретик в значительно большей степени уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.), чем у больных без сахарного диабета (на 56% против 19%) .
Диуретики, как и другие эффективные антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка . Поэтому нет оснований отказываться от применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени.
Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).
Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их антигипертензивными препаратами первого ряда у больных с выраженным остеопорозом и нефролитиазом (мочекаменной болезнью).
В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, рекомендуемых в последние годы для лечения гипертонической болезни, эффективны примерно у 25-65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии . С увеличением дозы диуретика его антигипертензивная эффективность возрастает, но в значительно большей мере увеличивается частота побочных эффектов. Поэтому при недостаточной эффективности сравнительно низких доз тиазидных диуретиков (25-50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других препаратов в сутки) прибегают к комбинированной терапии. Известно, что диуретики потенцируют антигипертензивный эффект b-адреноблокаторов, ингибиторов АКФ, блокаторов АТ 1 -рецепторов и др. (за исключением, возможно, лишь антагонистов кальция). Выпускаются комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входят диуретик и b- адреноблокатор (атенолол + хлорталидон), диуретик и ингибитор АКФ (каптоприл + гидрохлортиазид), диуретик + блокатор АТ 1 -рецепторов (лозартан + гидрохлортиазид) и т.д.
Комбинирование с другими антигипертензивными препаратами увеличивает антигипертензивную эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и снижает риск развития побочных эффектов, наблюдающихся преимущественно при использовании высоких доз диуретиков.
Таким образом, в настоящее время тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда, поскольку они не только вызывают значительное снижение АД, но и предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью.

Литература:

1. Opie Z.H. Drugs for the heart 4 th ed. - Philadelphia, 1995.
2. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 5th ed - Baltimore, 1990.
3. The sixth report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, 1997.
4. Johnston CJ. The place of diuretics in the treatment of hypertension in 1993: Can we do better? Clin and Exper Hypertension 1993; 15 (6):1239-55.
5. Kaplan NM. Diuretics: Cornerstone of antihypertensive therapy. Amer J. Cardiol 1996;77 (6):3B-5B.
6. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Ludapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Amer J Cardiol 1996, 77 (6):23-25.
7. Achhammer J., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991;41 (suppl 3):80-91.
8. Psaty BM., Smith NZ., Siskovick DS. et al., Health outcomes associated with antihypertensive agents. A systematic review and metaanalysis. JAMA 1997;277 (9):739-45.
9. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. Arch Intern Med 1991;151 (7):1350-6.
10. Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276 (23):1886-92.
11. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. Circulation 1997;95 (8):2007-14.
12. Neaton JD, Yrimm RH, Jr, Prineas RJ et al. Treatment of mild hypertension study. JAMA 1993;270 (6):713-24.
13. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. Department of Veterans Affairs single-clung therapy of hypertension study. Amer J Hypertens 1995;8 (2):189-92.

Эталоны ответов

К комплексному экзамену

По дисциплине «Основы клинической фармакологии»

1. Классификация диуретиков. Клинико-фармакологическая характеристика петлевых и калийсберегающих диуретиков. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения петлевых и калийсберегающих диуретиков. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие петлевых и калийсберегающих диуретиков с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Диуретики - препараты, влияющие на диурез, имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона.

Проксимальные канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство. На реабсорбцию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.

1. Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбирующихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

2. Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Повышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли Генле. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Здесь точка приложения действия петлевых диуретиков.

Петлевые диуретики (фуросемид ) селективно блокируют транспорт Na+, К+, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Здесь точка приложения действия тиазидовых диуретиков.

Тиазидные диуретики (бензтиазид, хлоротиазид) угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н+, что может привести к гипокалиемии и алкалозу.

Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альдостерон регулирует обмен ионов натрия на Н+ и ионы калия. Здесь точка приложения действия калийсберегающих диуретиков.

Калийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или бло­кируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:

Диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

Петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15-25%;

Тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дистальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

Калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;

Назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих добиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800 - 1000 мл/сут, поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

Применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева­ния.

Ø В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно.

Ø При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуросемида внутрь.

Ø При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид + спиронолактон.

Ø Комбинацию фуросемида с калийсберегающими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Ø Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегающие диуретики.

Ø Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии, для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ø Ингибиторы карбоангидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и безопасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больного.

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД.

Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным - хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетика. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах, хлорталидон медленно всасывается и действует долго.

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глюкокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек, сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальциемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид)

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т1/2 быстрой фазы равен 1,5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60-80%).

НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

Взаимодействие с другими Л С. При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальци­емия.

Клопамид (бринальдикс)

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1,5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержащих средств.

Индапамид (арифон)

Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е,). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетнка. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т1/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛР при применении индапамида отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

Осмотические диуретики

Представители группы:

1. маннитол (манит);

2. мочевина (карбамид);

3. калия ацетат.

Фармакодинамика:

4. повышение осмотического давления вплазме крови ® переход воды из отёчных тканей в плазму ® увеличение ОЦК;

5. увеличение ОЦК ® увеличение объёма почечного кровотока ® увеличение клубочковой фильтрации;

6. увеличение объёма и скорости протока первичной мочи ® препятствие реабсорбции первичной мочи;

7. усиление выведения ионов натрия из перитубулярных пространств ® нарушение работы противоточно-поворотной системы петли Генле ® угнетение пассивной реабсорбции воды в нисходящем канале и пассивной реабсорбции ионов натрия и хлора в восходящем канале петли Генле;

8. в определённой мере усиление выведения ионов калия;

9. стимуляция синтеза простагландинов в эндотелии сосудов ® вазодилатация и уменьшение реактивности стенки сосудов на прессорные вещества ® понижение общего периферического сопротивления;

10. разбавление крови жидкостью и улучшение её текучести ® понижение общего периферического сопротивления;

11. вышеуказанные действия приводят к возрастанию перфузии кровью органов и тканей, уменьшению их отёка и улучшению их функционального состояния.

Маннит:

1. при в/в введении:

Биодоступность – 100%;

Начало действия – через 15 – 20 минут;

Продолжительность действия – 4 – 5 часов;

Практически не всасывается в ткани из циркуляторного русла;

Не метаболизируется и выводится в неизменном виде;

2. при пероральном приёме практически не всасывается из ЖКТ, но вызывает осмотическую диарею.

Мочевина:

3. легко проникает в клетки из циркуляторного русла, но попадая в ткани, медленно метаболизируется;

4. возможно повышение осмотического давления в тканях и развитие обратного тока жидкости в ткани – синдром рикошета;

5. при в/в введении:

Начало действия – через 15 – 30 минут;

6. максимальный эффект – через 1 – 1,5 часа;

7. продолжительность действия после введения – 5 - 6 часов.

Показания к применению:

1. токсический отёк лёгких, возникающий вследствие вдыхания паров бензина, керосина, скипидара и т.д. (при острой сердечной недостаточности – противопоказано, т.к. увеличение ОЦК повышает нагрузку на миокард);

2. профилактика и лечение отёка мозга при ХПН и почечно-печёночной недостаточности, эпилептическом статусе и опухолях головного мозга (нецелесообразно лечение отёка мозга при ЧМТ и воспалительных заболеваниях мозга и мозговых оболочек);

3. сепсис, ожоговый шок (в качестве дезинтоксикационного средства);

4. отравление барбитуратами, сульфаниламидами, ПАСК, ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (антифриз, уксус, щавелевая кислота) ® увеличение скорости выведения в почках и уменьшения их реабсорбции в канальцах;

5. переливание несовместимой крови ® предупреждение выпадения в почечных канальцах гемоглобина и предотвращение их механической закупорки;

6. глаукома ® понижение внутриглазного давления;

7. предупреждение развития ОПН при проведении хирургических операций.

Побочное действие:

1. увеличение ОЦК и развитие гипергидратации, недостаточности кровообращения, отёка лёгких;

2. гипонатриемия;

3. дегидратация;

4. гиперкалиемия;

5. тромбофлебит на месте введения;

6. кровоизлияние и некроз тканей при попадании под кожу;

7. тошнота и рвота;

8. головная боль;

9. синдром рикошета.

Противопоказания:

1. тяжёлые поражения почек с анурией;

2. недостаточность кровообращения;

3. выраженная дегидратация тканей;

4. гипонатриемия:

5. геморрагический инсульт;

6. субарахноидальные кровоизлияния.

МОЧЕГОННЫЕ ЛС, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ДИСТАЛЬНЫХ СЕГМЕНТОВ НЕФРОНА (КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

Представители группы:

1. спиронолактон (альдактон, альдопур, верошпирон и др.);

2. амилорид;

3. триамтерен (птерофен).