Угнетает фосфодиэстеразу. Фосфодиэстеразы. Основные фармакодинамические эффекты

ТЕОФИЛЛИН (Theophyllinum)

Синонимы: Аквалин, Асмафил, Ланофиллин, Оптифиллин, Оралфиллин, Теоликс, Теоцин, Теофен и др.

Фармакологическое действие. Теофиллин влияет на различные функции организма. Он оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, хотя и менее выраженное, чем кофеин; усиливает сократительную деятельность миокарда (сердечной мышцы). Несколько расширяет периферические, коронарные (сердечные) и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое (мочегонное) действие, ингибирует агрегацию (препятствует склеиванию) тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяюший эффект. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3"-5"-аденозинмонофосфата. Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры (мышц сосудов и внутренних органов) и способствует, в частности, расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма (сужения просвета бронхов). К расслаблению мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран. Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет выявленная в последнее время его способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Показания к применению. В основном теофиллин применяют как бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое (увеличивающее силу сердечных сокращений) и диуретическое (мочегонное) средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Иногда назначают вместе с другими спазмолитическими и бронхолитическими препаратами.

Способ применения и дозы. Принимают внутрь по 0,1-0,2 г (взрослые) 2-4 раза в день после еды. Лучший эффект часто наблюдается при приеме препарата в виде ректальных (для введения в прямую кишку) свечей, так как теофиллин в малой степени подвергается при этом пути введения метаболизму (превращению) в печени. Ректально (в прямую кишку) вводят взрослым по 1 свече 1-2 раза в сутки. Длительность применения теофиллина зависит от характера, особенности течения заболевания и оказываемого терапевтического эффекта. Детям 2-4 лет назначают 0,01-0,04 г, 5-6 лет - 0,04-0,06 г, 7-9 лет - 0,05-0,075 г, 10-14 лет - 0,05-0,1 г на прием. Детям в возрасте до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и ректально: разовая - 0,4 г, суточная - 1,2г.

Побочное действие. В отдельных случаях отмечаются побочные явления: изжога , тошнота, рвота, понос, головная боль. При применении свечей возможно ощущение жжения в прямой кишке. При плохой переносимости препарат отменяют. При передозировке теофиллина могут возникнуть эпилептоидные (судорожные) припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять теофиллин длительно.

Противопоказаниия. Теофиллин и содержащие его препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, гиперфункции (усиленной деятельности) щитовидной железы, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе (невоспалительном заболевании мышечной ткани левого желудочка сердца, характеризующемся резким сужением его полости), экстрасистолии (нарушении ритма сердца), эпилепсии и других судорожных состояниях, беременности. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Форма выпуска. Порошок; свечи по 0,2 г.

Условия хранения. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

АНТАСТМАН (Antasthman)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, сухой экстракт красавки, порошок из листьев лобелии.

Фармакологическое действие обусловлено входящими в его состав ингридиентами.

Показания к применению. Для лечения и предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Способ применения и дозы. Для профилактики приступа принимают 1 таблетку антастмана; в случае необходимости через 4-5 ч прием повторяют. При приступе бронхиальной астмы назначают сразу 2 таблетки. Не рекомендуется принимать более 4 таблеток в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как для таблеток "теофедрин Н".

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 12 штук; состав одной таблетки: теофиллина - 0,1 г, кофеина - 0,05 г, амидопирина - 0,2 г, фенацетина - 0,2 г, эфедрина гидрохлорида - 0,02 г, фенобарбитала - 0,002 г, сухого экстракта красавки - 0,01 г, порошка листьев лобелии - 0,09 г.

Условия хранения.

ПЕРФИЛЛОН (PerphyUon)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, этофилин, папаверин, атропин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Оказывает бронхоспазмолитическое действие (снимает бронхоспазм - резкое сужение просвета бронхов), увеличивает дыхательный объем и улучшает легочную вентилляшда. В таблетках и свечах обладает седативным (успокаивающим) действием.

Показания к применению. Бронхиальная астма, эмфизема легких (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани), хронический астмоидный бронхит.

Способ применения и дозы. Назначают внутривенно медленно или внутримышечно по 2 мл (1 ампула), но не более 6 мл в сутки. Препарат нельзя вводить подкожно. При ректальном (в прямую кишку) применении назначают 1-2 свечи в день, при пероральном (через рот) - по 1 таблетке 3-4 раза в день без разжевывания.

Побочное действие. Такое же, как и у входящих в состав препарата компонентов.

Противопоказаниия. Глаукома, порфирия (нарушение обмена порфиринов), гипертрофия простаты (увеличение объема предстательной железы), механический стеноз (нарушение проходимости вследствие закупорки инородным телом) желудочно-кишечного тракта, мегаколон (значительное расширение части или всей ободочной кишки).

Форма выпуска. Ампулы по 2 мл; свечи; таблетки. В 1 ампуле содержится: теофиллина - 25 мг, этофилина - 85 мг, папаверина -30 мг, атропина -0,1 мг. В 1 свече (для взрослых) содержится: теофиллина - 57 мг, этофилина - 191 мг, папаверина - 80 мг, атропина - 0,3 мг, фенобарбитала40 мг. В 1 таблетке содержится: этофилина - 154 мг, теофиллина - 46 мг, папаверина - 50 мг, атропина - 0,15 мг, фенобарбитала - 15 мг.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН" (Tabulettae "Teophedrinum")

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, экстракт красавки густой и цитизин.

Показания к применению. Принимают как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке (при сильных приступах 2 таблетки) 1 раз (а при необходимости 2-3 раза) в день, детям от 2 до 5 лет - 1/4-1/2 таблетки, от 6 до 12 лет - по!/2-3/4 таблетки. Во избежание нарушения ночного сна теофедрин следует принимать утром или днем.

Побочное действие.

Противопоказаниия. Глаукома, нарушения коронарного (сердечного) кровообращения, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы).

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,05 г теофиллина, теобромина и кофеина; по 0,2 г амидопирина и фенацетина; по 0,02 г эфедрина гидрохлорида и фенобарбитала; 0,004 г экстракта красавки густого и 0,0001 г цитизина.

Условия хранения.

ТАБЛЕТКИ "ТЕОФЕДРИН Н" (Tabulettae "TeophedrinumN")

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат. Оказывает бронхолитическое (расширяющее бронхи), противовоспалительное действие. Стимулирует центральную нервную систему, деятельность сердца, обладает М-холиноблокирующей активностью.

Показания к применению. Для профилактики и лечения бронхиальной астмы, бронхита (воспаления бронхов) с астматическим компонентом.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке 1 раз в день. При сильных приступах - по 2 таблетки 1 раз в день, а при необходимости - по 2 таблетки 2-3 раза в день.

Побочное действие. Нервное возбуждение, нарушение сна, дрожание конечностей, задержка мочи, снижение аппетита, рвота, повышенная потливость.

Противопоказаниия. Глаукома (повышенное внутриглазное давление), сердечная недостаточность, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы), нарушение сна, артериальная гипертензия (подъем артериального давления), атеросклероз, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 10 штук. Состав 1 таблетки: теофиллина"-0,05 г; теобромина - 0,05 г; кофеина - 0,05 г; аминофеназина - 0,2 г; фенацетина - 0,2 г; эфедрина гидрохлорида - 0,02 г; фенобарбитала - 0,02 г; экстракта красавки густого - 0,004 г; цитизина - 0,0001 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИСОЛВИН (Trisolvin)

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин безводный, амброксол и гуафенезин. Оказывает муколитическое (разжижающее мокроту), отхаркивающее и бронхолитическое (расслабляющее бронхи) действие.

Входящий в состав трисолвина амброксол оказывает секретомоторное и секретолитическое действие на железы слизистой оболочки бронхов, увеличивает образование в них слизистого секрета (отделяемого), активирует гидролитические ферменты, что приводит к снижению вязкости мокроты, усиливает движения ресничек мерцательного эпителия бронхов, содействуя увеличению транспорта мокроты.

Входящий в состав трисолвина гуафенизин - муколитическое средство, - способствует разжижению мокроты, облегчает ее отделение.

Теофиллин оказывает бронхорасширяюшее действие за счет ингибирования фосфодиэстеразы и снижения тонуса гладкой мускулатуры.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита; бронхиальная астма; заболевания органов дыхания, при которых имеет место образования вязкой, трудноотделимой мокроты; острый трахеобронхит (воспалительное заболевание трахеи и бронхов).

Способ применения и дозы. Взрослым обычно назначают по 15-30 мл (1-2 столовые ложки) сиропа 3 раза в сутки. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет обычно назначают по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) сиропа 3-4 раза в сутки. Не рекомендуется назначать трисолвин одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими теофиллин.

Побочное действие. Боль в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), тошнота, рвота, аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Противопоказаниия. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не назначают детям до 1 года. Требуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженной гипоксией, гипертиреозом (заболеванием щитовидной железы), заболеваниями печени, а также во время беременности и кормления грудью.

Форма выпуска. Сироп во флаконах по 60 и 120 мл. В 5 мл сиропа содержится: 0,05 г теофиллина безводного, 0,015 г амброксола, 0,015 г гвайфенизина.

Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном месте.

ФРАНОЛ (Franol)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, эфедрин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Расслабляет мускулатуру бронхов. Ликвидирует бронхоспазм (резкое сужение просвета бронхов) и оказывает седативное (успокаивающее) действие.

Показания к применению. Бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани).

Способ применения и дозы. Назначают по 1 таблетке 3 раза в день, в тяжелых случаях - по 2 таблетки 3 раза в день.

Побочное действие. Повышенная возбудимость, бессонница.

Противопоказаниия. Выраженная гипертензия (подъем артериального давления), тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы), диабет и глаукома.

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 120 мг теофиллина, 11 мг эфедрина, 8 мг фенобарбитала, в упаковке по 20 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ЭУФИЛЛИН (Euphyuinum)

Синонимы: Аминофиллин, Аминокардол, Аммофиллин, Диафиллин, Генофиллин, Метафиллин, Неофиллин, Новофиллин, Синтофиллин, Теофилламин, Теофиллин этилендиамин и др. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин и этилендиамин.

Фармакологическое действие. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую (снимающую спазмы) активность и способствует растворению препарата. Механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия теофиллина. Важными особенностями эуфиллина являются его растворимость в воде и возможность его парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения. Подобно теофиллину эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные (сердечные) сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое (мочегонное) действие, связанное преимущественно с понижением канальциевой реабсорбции (обратного всасывания воды в почечных канальцах), вызывает увеличение выведения с мочой воды и электролитов, особенно ионов натрия и хлора. Препарат сильно тормозит агрегацию (склеивание) тромбоцитов.

Показания к применению. Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхоспазмах (резком сужении просвета бронхов) различной причины (в основном для снятия приступов), гипертензии в малом круге кровообращения (повышенном давлении в сосудах легких), а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна-Стокса. Рекомендуется также для купирования (снятия) церебральных сосудистых кризов (кризов мозговых сосудов) атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах (остром нарушении мозгового кровообращения), а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний.

Способ применения и дозы. Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и в микроклизамах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей. Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях - внутримышечно или внутрь. Внутрь взрослые принимают по 0,15 г после еды 1-3 раза в день. Детям внутрь дают из расчета 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема. Длительность курса лечения - от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12-0,24 г (5-10 мл 2,4% раствора), которые предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл 2,4% раствора (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно по 1 мл 24% раствора. Парентерально (минуя пищеварительный тракт) эуфиллин вводят до 3 раз в сутки не более 14 дней. Детям внутривенно вводят из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг. Препарат не рекомендуется детям до 14 лет (из-за возможных побочных явлений). Можно назначать эуфиллин ректально (в прямую кишку) в виде микроклизм. Доза для взрослых 10-20 мл; детям - меньше, в соответствии с возрастом. Высшие дозы эуфиллина для взрослых внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 0,5 г, суточная - 1,5 г; в вену: разовая - 0,25 г, суточная - 0,5 г. Высшие дозы для детей внутрь, внутримышечно и ректально: разовая - 7 мг/кг, суточная - 15 мг/кг; внутривенно: разовая - 3 мг/кг.

Побочное действие. Диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), при внутривенном введении головокружение, гипотония (понижение артериального давления), головная боль, сердцебиение, судороги, при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Противопоказаниия. Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном артериальном давлении, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность (несоответствие кровотока по сердечным артериям потребности сердца в кислороде) и нарушения сердечного ритма.

Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,15 г в упаковке по 30 штук; ампулы по 10 мл 2,4% раствора и по 1 мл 24% раствора в упаковках по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Эуфиллин также входит в состав препарата трисолвин. Теофиллин также входит в состав комбинированных препаратов коритрат, теоастхалин, теоастхалин форте, теоастхалин SR.

Для цитирования: Дутов В.В. Выбор ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для лечения эректильной дисфункции в урологической практике // РМЖ. 2014. №17. С. 1280

«О, сколько нам ошибок трудных готовит просвещенья дух,
И опыт, сын ошибок трудных,
И гений, парадоксов друг,
И случай, бог-изобретатель...»
А.С. Пушкин

«Ужели вспомнишь без улыбки
Года блаженства моего,
Когда все члены были гибки,
За исключеньем одного.
Увы, те годы пролетели,
И вот уже давным-давно
Все мои члены отвердели,
За исключеньем одного»
А.С. Пушкин

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) не угрожает жизни мужчины, но является для него тяжелейшей физической и психологической проблемой. А.М. Горький писал: «Человек переживает землетрясения, эпидемии, ужасы болезней и всякие мучения души, но на все времена для него самой мучительной трагедией была, есть и будет трагедия спальни».

Понятие «сексуальная дисфункция» включает ЭД и/или расстройства эякуляции - эякуляторную дисфункцию (ЭяД). ЭД, согласно определению Европейской ассоциации урологов (EAU Guidelines), подразумевает «невозможность достижения и удержания эрекции» . ЭД влияет на физическое и психологическое состояние мужчины и существенным образом нарушает качество жизни самого пациента и ухудшает психологический климат в семье. Сексуальная активность мужчины с возрастом снижается, тогда как сексуальные проблемы возрастают . По мере старения организма в мужской популяции отмечен также рост числа случаев артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии (атеросклероза), нередко сочетающихся с сексуальными расстройствами . Эпидемиологическими исследованиями подтверждено, что от 5 до 20% мужчин имеют умеренную или выраженную степень ЭД. Такое расхождение в оценках можно объяснить разницей в методологии проведения популяционных исследований, а также возрастом испытуемых и их социально-экономическим статусом . После 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 лет каждый 3-й мужчина вообще не способен выполнить половой акт. От 75 до 85% пациентов с ЭД не обращаются за лечением. К 2020-2025 гг., по прогнозу ВОЗ, возрастет количество пожилых мужчин (рис. 1), а число страдающих ЭД превысит 300 млн .

Более половины мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в определенной степени испытывают сексуальные расстройства . При этом умеренная или тяжелая степень ЭД отмечена у 19-52% (в среднем у 34,8%) мужчин . Вместе с тем у многих мужчин (от 31,5 до 44,0%) сексуальная активность сохраняется в возрасте 70 и 80 лет . Данное обстоятельство следует принимать во внимание при выборе конкретной лечебной тактики.

Старение связано с глубокими структурными и функциональными изменениями со стороны нижних мочевыводящих путей (рис. 2), которые, в конечном счете, могут привести к симптомам нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП). У мужчин старше 50 лет СНМП, по данным опросника I-PSS (международная шкала оценки простатических симптомов) (рис. 3), выявляются в 20-50% наблюдений. Каждые 10 лет прирост СНМП у мужчин после 20 лет составляет 7,3% . Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) обнаруживается более чем у 30% мужчин в возрасте 60 лет и у 43% - в возрасте 70 лет. Клинические проявления ДГПЖ с возрастом становятся все более распространенными. Они выявляются менее чем у 10% мужчин в возрасте 40 лет, примерно у 13% мужчин - в возрасте 50 лет, у 34% мужчин - в возрасте 60 лет и у 38% мужчин - в возрасте 70+ лет. В странах Запада распространенность ДГПЖ будет расти вследствие старения населения. В 2000 г. 6,5 млн мужчин получали лечение от ДГПЖ в США: это число, скорее всего, увеличится до 10,3 млн к 2020 г. . В настоящее время ни один из существующих методов ведения пациентов с ДГПЖ (табл. 1) не исключает развитие ЭД и ЭяД. В то же время принятый в урологической практике в качестве «золотого стандарта» метод трансуретральной резекции простаты (ТУРП) также не приводит к подобным осложнениям, даже в руках весьма опытного хирурга (рис. 4, 5). Заслуживает внимания еще одно обстоятельство - последнее десятилетие ознаменовалось грандиозным прорывом в лечении пациентов с раком предстательной железы. Внедренные методики радикальной простатэктомии также сопряжены с необходимостью профилактики и послеоперационного восстановления ЭД.

Идеальная терапия ЭД подразумевает следующие параметры :

• простота;
• высокая эффективность;
• неинвазивность;
• безболезненность;
• редкость и малая выраженность побочных эффектов.

К пациентам для ежедневной терапии относят больных среднего и пожилого возраста, с легкой и среднетяжелой степенью ЭД, желающих улучшить качество сексуальной жизни.

Первая линия терапии:

• ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, тадалафил, варденафил);
• апоморфин (эффективность 28,5-55%, одобрен в ряде стран, кроме США);
• другие пероральные препараты: йохимбина гидрохлорид и тразадон (эффективность, сравнимая с эффективностью плацебо у больных с органической ЭД), делеквамин, L-аргинин, женьшень, лимапрост, фентоламин (канцерогенные свойства у животных). Эффективность и безопасность данных препаратов не доказаны, они не нашли своего применения в клинической практике;
• препараты местного применения: 2% нитроглицерин, 15-20% гель папаверина;
• вакуум-терапия (в случае противопоказаний фармакотерапии).

Вторая линия терапии (если неэффективна терапия первой линии):

• препараты для интракавернозного или чрезуретрального введения: алпростадил, папаверин.

Третья линия терапии (при тяжелой ЭД, когда неэффективны препараты первой и второй линий:

• фаллопротезирование.

В настоящее время в клинической практике используются различные ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, аванафил. Препараты отличаются своими фармакокинетическими свойствами, однако их клиническая эффективность и безопасность сравнимы.

Выбор ингибиторов ФДЭ-5 для лечения пациентов с ЭД объясняется следующими обстоятельствами :

• это адаптированное лечение первой линии;
• в клинической практике применяются более 30 лет (с 1980-х гг.);
• их эффективность обоснована множеством клинических исследований с позиций доказательной медицины;
• удобство приема препаратов;
• известен и доказан профиль их безопасности.

Противопоказания к применению ингибиторов ФДЭ-5:

• повышенная чувствительность к препарату или любому веществу, входящему в его состав;
• прием препаратов, содержащих любые органические нитраты;
• возраст до 18 лет;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II-IV классов по классификации NYHA, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5);
• одновременный прием доксазозина, а также лекарственных средств для лечения ЭД;
• частое (более 2 р./нед.) применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В последние годы появилась новая концепция лечения ЭД . Пероральные ингибиторы ФДЭ-5 успешно используются для лечения ЭД, однако при этом не решается полностью проблема психологического дискомфорта в связи с ЭД. Одной из трудностей применения этих препаратов является отсутствие четкого представления о времени осуществления возможной сексуальной активности. Схема применения препарата однократно в день может быть альтернативой для тех пациентов, кто предпочитает спонтанные, а не запланированные сексуальные контакты, или для тех, кто предполагает достаточно интенсивный режим сексуальной активности.

Факторы, определяющие эффективность лечения ЭД

Пациенты определяют успех терапии ЭД как излечение, удовольствие, удовлетворение партнерши, восстановление репродуктивной функции и естественность . Планирование сексуальной активности в связи с необходимостью приема таблетки неудобно для некоторых пациентов и их партнерш. Ежедневный прием препарата для лечения ЭД может быть единственным способом для пациентов, готовых к сексуальной активности в то время, которое они выбирают сами . Оптимальная продолжительность действия ингибитора ФДЭ-5 остается «terra incognita»: 97% мужчин переходят к сексуальному контакту не более чем через 4 ч после приема препарата .

К основным мотивам, не устраивающим пациента при приеме ФДЭ-5, относят зависимость сексуальной активности мужчины от приема препарата, тот факт, что партнерше может не понравиться, что ее сексуальность требует медикаментозного подкрепления, а также чувствительный удар по самолюбию мужчины . На вопрос, какие свойства препарата для лечения ЭД наиболее важны, 94% пациентов отметили, что обеспечение твердости эрекции важнее, чем длительность действия препарата. Степень твердости эрекции является комплексным фактором, определяющим эффективность лечения ЭД .

Были продемонстрированы эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ-5 на фоне их применения в режиме «по требованию» для лечения ЭД . Применение препаратов «по требованию» может исключить спонтанность сексуальных проявлений и быть в некоторой степени обременительным для пациентов и их партнерш .

Разработана парадигма применения препарата, которая позволяет исключить необходимость подстраивать сексуальную активность под время применения препарата и ориентироваться на индивидуальные потребности и спонтанную сексуальную активность . Тадалафил подходит для применения по схеме 1 р./сут для терапии ЭД, что обеспечивается длительным периодом полувыведения препарата, составляющим 17,5 ч .

В обобщенном виде предпосылки применения тадалафила при ЭД могут быть обозначены следующим образом :

• стабильные концентрации достигаются на 5-й день при применении 1 р./сут;
• период полувыведения: ~17,5 ч;
• аккумуляция (1,6-кратная) соотносится с периодом полувыведения;
• связывание препарата с белками плазмы крови составляет 94%;
• прием пищи не влияет на всасывание препарата;
• почечная и печеночная недостаточность (легкая/ умеренная) не являются облигатными ограничениями приема препарата.

В результате исследований фармакокинетики тадалафила при применении 1 р./сут установлено, что средний период полувыведения препарата составляет 17,5 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 5 дней применения препарата по схеме 1 р./сут. Эта продолжительность периода эффективного действия препарата позволяет мужчинам с ЭД и их партнершам не привязывать сексуальную активность ко времени приема препарата. В 49% случаев тадалафил (Сиалис®) 5 мг эффективен со 2-го дня применения. Если пациенту нужен эффект препарата незамедлительно, он может принять препарат в дозе 20 мг, а со следующего дня начать прием препарата Сиалиса® 5 мг. Длительность применения дозы 5 мг не влияет на эффективность терапии.

Была проведена сравнительная оценка эффективности приема препарата Сиалис® 5 мг «по требованию» и 10 мг ежедневно по сравнению с плацебо. Продолжительность лечения составила 12 нед. При этом отмечены достоверное улучшение качества эрекции по SEP2 (пенетрация) и SEP3 (успешный половой акт); достоверное улучшение международного индекса эректильной функции (МИЭФ) . Профиль нежелательных явлений препаратов Сиалис® 5 мг и Сиалис® 20 мг сопоставим. Сиалис® 5 мг существенно улучшает не только эректильную функцию, но и качество сексуальной жизни в паре. Весьма существенным моментом оказалось то, что на фоне лечения препаратом Сиалис® 5 мг более 50% мужчин вернулись к жизни без ЭД .

Учитывая тот факт, что ЭД нередко является предиктором системной эндотелиальной дисфункции у мужчин пожилого и преклонного возраста, большое значение приобретают возможность и сроки сочетанного применения нитратов. Силденафил и варденафил обладают одинаковыми (24 ч) сравнительными и минимальными по отношению к другим ингибиторам ФДЭ-5 (до 48 ч) сроками приема нитратов (табл. 2).

Мужчины повторно выбирают разные ингибиторы ФДЭ-5, чаще руководствуясь личными предпочтениями (рис. 6).

Выводы

• Сиалис® 5 мг для ежедневного применения является эффективным и хорошо переносимым препаратом.
• Эффективность 3-месячного или 2-летнего применения по результатам оценки МИЭФ была численно сопоставимой, а безопасность соотносилась с полученными ранее результатами анализа применения препарата «по потребности» .
• Начало проявления эффективности отмечалось в первые дни (2-3-й) от начала терапии.
• Стойкость клинического эффекта терапии (на фоне 12 нед. лечения после успешного начала) препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения позволяла большему количеству мужчин, чем на фоне применения плацебо, иметь успешные сексуальные контакты (85,9% против 70,2%; p<0,001) .
• По сравнению с плацебо терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения сопровождалась улучшением психологических аспектов как у пациентов с ЭД, так и у их партнерш.
• Длительная терапия препаратом Сиалис® 5 мг для ежедневного применения представляет собой реальную альтернативу применению Сиалис® 20 мг «по потребности» для мужчин с ЭД.
• Для пациентов с частой сексуальной активностью (более 2 р./нед.) рекомендованная частота приема - ежедневно, 1 р./сут 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
• Суточная доза может быть снижена до 2,5 мг в зависимости от индивидуальной чувствительности.

В заключение уместно привести следующее высказывание: «… ингибиторы ФДЭ-5 являются особым классом лекарств. Они излечат гораздо больше людей, чем какие-либо другие классы препаратов в прошлом…» (П. Эллис).

Литература

1. Hatzimouradis K. et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation // Eur. Urol. 2010. Vol. 57. Р. 804-814.
2. Feldman Y.A. et al. // J Urol.1994. Vol. 151. Р. 54-61.
3. Moncada I. // Eur. Urol. 2003. Vol. 2. № 10. Р. 3-8.
4. Chew K.K. et al. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. Р. 41-45.
5. Ref. AHCPR BPH Guidelines 1994.
6. MMAS (Massachusetts Male Aging Study), 1994.
7. Montorsi F. et al. // Eur.Urol. 2003. Vol. 44. № 3. Р. 213-219.
8. MSAM-7 (Multinational Survey of the Aging Male), 2003.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epide-miology, and natural history. In: Wein A.J. et al. (eds) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Philadelphia, 9th ed. 2007.
10. Roehrborn C.G. Current medical therapies for men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia: achievements and limitations // Rev. Urol. 2008. Vol. 10. Р. 14-25.
11. Sagnier P.P. et al. // J. Urol. 1995. Vol. 153. Р. 669-673.
12. Schatzl G. et al. // Eur.Urol. 2001. Vol. 40. Р. 213-219.
13. Hanash K.A. // J Urol. 1997. Vol. 157. Р. 2135-2138.
14. Wespes et al. // Eur.Urol. 2006. Vol. 49. Р. 806-815.
15. Hatzimouratidis et al. // Eur.Urol. 2007. Vol. 51. Р.75-88.
16. Goldstein et al. // N. Engl. J. Med.1998. Vol. 338. Р. 1397-1404.
17. Eardley I et al. // J. Sex. Med. 2010. Vol. 7. Р. 524-540.
18. Fisher W et al. // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. Р. 675-684.
19. Hanson-Divers et al. // Hellstrom et al. J. Urol. 1998. Vol. 159 (5). Р. 1541-1547.
20. ED Follow Up Survey - May 13, 2010 organized by Olitzky Whittle LLC.
21. Dunn M et al. Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. Р. 119-123.
22. Claes H. et al. Characteristics and expectations of patients with erectile dysfunction:
23. Results of the SCORED study // Int. J Impot. Res. 2008. Vol. 20. Р. 418-424.
24. Hellstrom et al. // J Androl. 2002. Vol. 23. Р. 763-771.
25. Carson et al. // B.J.U. Int. 2004. Vol. 93. Р. 1276-1281.
26. Forgue S. et al. // Br. J Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 61. Р. 280-288.
27. Forgue S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 63. Р. 24-35.
28. Mulhall J.P. et al. Medication Utilization Behavior in Patients Receiving Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for ED // J Sex Med. 2005. Vol. 2. Р. 848-855.
29. Hatzichristou D. et al. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25 (2). Р.138-146.
30. Shabsigh R. et al. // Int. J. Impot. Res. 2010. Vol. 22 (1). Р. 1-8.

Ингибиторами ФДЭ-5 называют лекарственные препараты, являющиеся селективными блокаторами фермента фосфодиэстеразы 5-го типа и применяющиеся для лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Общим эффектом данной группы препаратов является усиление эрекции при наличии сексуального возбуждения и увеличение ее продолжительности.

Также специфичным для этой группы лекарственных средств является тот факт, что после приема эрекция наступает только при условии адекватного сексуального возбуждения.

Иными словами, сами по себе ингибиторы ФДЭ-5 не повышают либидо, не вызывают сексуального желания и не являются возбудителями. Терапия этими препаратами носит симптоматический характер, то есть не устраняет причины расстройств эрекции.

Как это устроено

Механизм действия препаратов обусловлен блокированием действия соответствующего фермента, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества циклического гуанозинмонофосфата и расслаблению гладких мышц в артериях полового члена.

Последнее способствует наполнению пещеристых тел члена кровью и возникновению эрекции. После полового акта кровенаполнение полового члена уменьшается до исходных величин.

Силденафил, Варденафил, Тадалафил, Уденафил - это непатентованные международные наименования, т.е. названия действующего вещества лекарственного препарата.

Более известны коммерческие (торговые) названия препаратов

1. Силденафил

• Виагра (Pfizer PGM, Франция);
• Виасан-ЛФ (Лекфарм СООО, республика Беларусь);
• Максигра (Polpharma Pharmaceutical Works S.A., Польша);
• Визарсин (KRKA d.d., Novo mesto, Словения);
• Шивагра (Гарантъ ООО, Россия);
• Лавекс (Фармако АО, Молдова);
• Динамико (Pliva Hrvatska d.o.o., Хорватия);
• Пенегра (Cadila Healthcare Ltd, Индия);
• Виарекс (Оболенское – фармацевтическое, Россия);
• Пенимекс (Unique Pharmaceutical Laboratories, Индия);
• Силденафил Сандоз (Sandoz d.d., Словения);
• Силденафила цитрат (Matrix Laboratories Limited, Индия);
• Силденафила цитрат (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль);
• Силденафил (Ajanta Pharma , Индия);
• Силденафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Сухагра (Сipla, Индия);
• Фемалегра (Сipla, Индия);
• Потенциале (Технолог ЗАО, Украина).

2. Тадалафил

• Сиалис (Eli Lilly, Швейцария);
• Тадалафил ДС (Danh Son Trading Pharmaceutical, Вьетнам);
• Тадалафил (Ajanta Pharma, Индия);
• Тадалафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Тадасофт (Ajanta Pharma , Индия);
• Тадасип (Сipla, Индия);
• Сеалекс (Oxford Laboratories Pvt. Ltd, Индия).

3. Варденафил

• Левитра (Bayer HealthCare AG, Германия);
• Варденафил (GlaxoSmithKline, Великобритания);
• Варденафил (Cosmas Pharmacls, Индия);
• Савитра (Сipla, Индия).

4. Уденафил

• Зидена (Dong-A Pharmtech, Южная Корея).

Ингибиторы ФДЭ-5 не предназначены для контрацепции и не защищают от передачи заболеваний, передающихся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека и вирусные гепатиты B и C.

Внимание!

Необходимо с осторожностью использовать Силденафил, Варденафил, Тадалафил и Уденафил при их одновременном применении с:

• Альфа-адреноблокаторами, используемыми для лечения гипертонической болезни и заболеваний предстательной железы. Одновременный прием может привести к значительному снижению артериального давления. Представители группы альфа-адреноболокаторов: Омник, Тамсулон, Сетегис, Теразозин, Тамсулозин, Фокусин, Сонизин, Доксазозин, Камирен, Тонокардин, Корнам, Кардура и др.
• Ингибиторами цитохрома P-450. При совместном применении может неконтролируемо повышаться или понижаться концентрация ингибитора ФДЭ-5 в крови. Представители: эритромицин, азитромицин, кетоконазол, итраконазол, а также грейпфрутовый сок!
• Индукторами цитохрома P-450. При совместном применении с данными препаратами концентрация Силденафила, Тадалафила, Варденафила и Уденафила в крови может резко снижаться. Представители: Пентобарбитал, Фенобарбитал, Карбамазепин, Рифампицин, Фенитоин и др.
• Ингибиторами протеаз ВИЧ. Совместно назначение препаратов приводит к значительному повышению концентрации ингибиторов ФДЭ-5 в крови и повышению частоты осложнен
  ий. Представители: ритонавир, индинавир.

Побочные эффекты

Совместный прием алкоголя и ингибиторов ФДЭ-5 может способствовать появлению неблагоприятных побочных эффектов: увеличению частоты сердечных сокращений, ощущению собственных сердцебиений, чувству страха и паники, снижению давления при переходе из положения лежа в положении сидя или стоя, головокружениям, головной боли, покраснению кожи лица, обильному слюноотделению.

В статье будет рассказано о препаратах-ингибиторах ФДЭ-5. Известно, что из-за эректильной дисфункции работа других органов и систем не нарушается, она не вредит здоровью и жизни мужчины, однако такое половое расстройство очень тяжело воспринимается именно с психоэмоциональной точки зрения. Волноваться из-за качества эрекции и потенции мужчине приходится почти всю свою сознательную жизнь, даже если видимые поводы для опасения отсутствуют.

В настоящее время есть большое количество натуральных средств, которые помогают предотвратить эректильные расстройства, и стимуляторов эрекции сильного действия при полной дисфункции. Самыми эффективными признаются ингибиторы ФДЭ-5, или фосфодиэстеразы 5-го типа, которые обеспечивают мужчине 100-процентную эрекцию, вне зависимости от этиологии нарушения и степени его тяжести.

Каковы причины эректильной дисфункции?

Если раньше главными причинами эректильной дисфункции считались разные психологические проблемы, то в настоящее время мнение изменилось. Сейчас известно, что нарушение в 80 % случаев обладает органическим происхождением и появляется как осложнение разного рода соматических болезней.

Главные органические причины: гипогонадизм (дисгормональные состояния); ангиопатии; нейропатии.

Распространенность при патологии сердца и сосудов очень высокая, больше 50 % представителей сильного пола с такими заболеваниями имеют эректильную дисфункцию, но далеко не каждый пациент пользуется ингибиторами ФДЭ-5 - своего рода «золотым стандартом» при лечении дефектов половой функции. Почему так получается? К сожалению, вплоть до настоящего времени пациенты крайне настороженно относятся к подобным средствам, несмотря на то что их эффективность уже доказана.

Общие терапевтические принципы

Перед тем как подбирать таблетированные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа для терапии расстройств половой системы, каждый мужчина должен определить психические и соматические предпосылки таких нарушений. На эрекцию способны повлиять следующие факторы:

• присутствие в организме сопутствующих системных патологий;
• употребление лекарственных средств сильного действия;
• образ жизни (вредные привычки, пассивное времяпрепровождение, переедание);
• частые депрессии и стрессы.

Помощь специалиста

Если после ликвидации подобных предпосылок дисфункции нарушение не проходит, можно для начала воспользоваться помощью сексолога или психотерапевта. Консервативным лечебным методом может стать коррекция питания, занятия спортом, отказ от пагубных привычек, похудение, ликвидация стрессовых ситуаций, приводящих к депрессиям. Помимо прочего, эрекцию можно восстановить при помощи лечения основной болезни, например, гормональных нарушений, сахарного диабета и т. д.

Что предполагает лечение?

Медикаментозный способ лечения предполагает:

• употребление таблеток подъязычно и перорально;
• инъекции в мочеиспускательный канал или пещеристые тела вазоактивных медикаментов.

Достичь устойчивой эрекции может также помочь применение незадолго до интимной связи препаратов альфа-1-блокаторов или ингибиторов ФДЭ5 типа.

Особые указания

Нужно отметить, что принимать подобные медикаментозные препараты можно лишь после консультации врача. Он определит приемлемую в каждом случае дозировку, поскольку при нерациональном употреблении препарат может оказаться недейственным или вызовет побочные проявления.

Целесообразность применения

Использование ингибиторов ФДЭ-5 целесообразно, это доказано следующими фактами:

• подобные препараты представляют собой адаптированное лечение первой линии;
• использование таких средств продолжается больше 30 лет;
• неоднократные клинические испытания доказали их эффективность;
• препараты удобны в применении;
• на практике миллионами мужчин была доказана безопасность таких средств.

Инструкция по применению препаратов

В настоящее время наиболее востребованными при лечении эректильной дисфункции являются медикаментозные препараты ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, которые обладают ценными фармакокинетическими свойствами, отличаются клинической эффективностью и относительным отсутствием вреда.

Фармацевтические фирмы производят большое количество средств, стимулирующих эрекцию. К числу ингибиторов ФДЭ-5 относятся следующие препараты.

«Силденафил». Он же - селективный ингибитор PDE5, который впервые был произведен в 1996 году. Покрытые пленочной оболочкой почти белые или белые круглые таблетки, двояковыпуклые, имеющие на поперечном разрезе почти белое или белое ядро.

Активный компонент - силденафила нитрат, в одной таблетке - 28,09 мг, что соответствует 20 мг силденафила. Вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция, натрия кроскармеллоза, стеарат магния.

Пленочная оболочка содержит тальк, гипромеллозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000).

Таблетку нужно принимать за час до интимной связи, примерная суточная дозировка колеблется от 50 до 100 мг. Влияние лекарства сохраняется на протяжении четырех часов.

Препарат-ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа «Варденафил». Это усовершенствованный и новый высокоселективный ингибитор, подтвердивший свою высокую эффективность биологическим эквивалентам неоднократными клиническими исследованиями (в форме тригидрата моногидрохлорида).

Такой препарат принимается один раз в день за тридцать минут до интимной близости, его действие продолжается 4-5 часов. Дозировка на сутки равна примерно 10-20 мг варденафила.

Препарат «Тадалафил» является селективным ингибитором, который продается с недавнего времени, но при этом является высокоэффективным при восстановлении эректильной дисфункции. «Тадалафил» в настоящее время производится в виде таблеток, в котором активный компонент содержится по 2,5; 5; 20 и 40 мг. В качестве активного действующего элемента препарат «Тадалафил» включает химическое вещество с одноименным названием. В виде вспомогательных веществ в препарате содержатся следующие компоненты: гипролоза; лактоза; натрия кроскармеллоза; микрокристаллическая целлюлоза; магния стеарат; натрия илаурилсульфат; титана диоксид; триацетин.

Принцип действия и структура несколько отличаются от «Силденафила», селективность его меньше, чем у первого средства. Эффективность состава таблеток продолжается 36 часов. Препарат нужно принимать в количестве 10-20 мг незадолго до интимной близости. Кроме того, подобное средство разрешается совмещать с алкоголем и пищей, что является для пациентов неоспоримым преимуществом.

«Уденафил». Современный обратимый селективный ингибитор, который обеспечивает мужчине легкость достижения состояния эрекции. Таблетки следует принимать за 30-90 минут до возможного полового контакта, причем действие его будет сохраняться в течение 12 часов. Очень важно соблюдать все условия, которые оговариваются в инструкции, поскольку препараты такого типа обладают противопоказаниями и побочными проявлениями.

«Аванафил». Следующий представитель группы ингибиторов ФДЭ-5, который тоже способствует расширению сосудов и позволяет крови поступать к интимным органам легче, обеспечивая эрекцию на 100 %. В таблетках содержится как действующий компонент аванафил. В состав препарата входят также маннит, гидроксипропилцеллюлоза, кальция карбонат, оксид железа и стеарат магния.

Лекарство нельзя принимать, если есть аллергическая реакция хотя бы на один из компонентов, перечисленных выше. Терапевтическая эффективность препарата равна 80 %, таблетку необходимо принимать за 15-20 минут до предстоящего полового контакта. Эффективность лекарства сохраняется на протяжении шести часов, его можно совмещать со спиртными напитками и пищей. При этом средняя дозировка равна примерно 100 мг в сутки.

Чего можно достичь?

Стоит отметить, что большинство лекарств такого типа для стимулирования эректильной функции позволяют обеспечить сосудистое расширение, расслабление мышц, и благодаря этому эрекции достичь будет гораздо легче.

Прежде чем принимать перечисленные выше лекарственные средства в виде таблеток, восстанавливающих эректильную функцию, каждому мужчине нужно проконсультироваться относительно оптимальной дозировки конкретного ингибитора, поскольку передозировка способна стать причиной значительных побочных явлений.

Противопоказания для приема ингибиторов ФДЭ-5

Известно, что препараты с синтетическими компонентами в любом случае имеют четко определенный перечень противопоказаний, способны вызвать ряд побочных эффектов. Можно сказать то же самое относительно ингибиторов ФДЭ-5, противопоказанных в следующих ситуациях:

• человек не достиг совершеннолетия;
• гиперчувствительность к компонентам;
• параллельное употребление таблеток, содержащих органические нитраты;
• нарушения и патологии функциональности сердца и сосудов, при которых неприемлема повышенная сексуальная активность;
• прием «Доксазозина» и других препаратов для эрекции;
• потеря зрения при передней неартериальной ишемической нейропатии зрительного нерва;
• хроническая недостаточность почек и употребление подобных стимуляторов чаще двух раз в неделю;
• альабсорбция, недостаточность лактазы или непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Побочные эффекты

Наиболее типичными нежелательными эффектами нерационального использования ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа являются рвотные позывы, тошнота, головные боли, нарушения зрения (световосприятие и недостаточность концентрации), головокружение, ринит и отечность носа, одышка, покраснение лица. При возникновении данных симптомов необходимо обратиться к врачу.

Взаимодействие "Тразодона" и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа

"Тразодон" является селективным ингибитором повторного серотонинового захвата, также он производит блокировку рецепторов 5-НТ2А и в умеренной степени подавляет обратный серотониновый захват.

"Тразодон" может использоваться и отдельным лечебным курсом, и в комбинации с другими средствами для избавления от эректильной дисфункции, в том числе с андрогенами и ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, то есть они сочетаются между собой, их взаимодействие эффективно.

Клиническая фармакология

Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы

В.В. Архипов

В статье рассмотрены роль фосфодиэстеразы на клеточном уровне в организме человека, а также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофилли-на и рофлумиласта.

Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы, теофиллин, рофлумиласт, хроническая обструктивная болезнь легких.

Введение

К ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ) относятся препараты, обладающие разными терапевтическими эффектами. Так, например, теофиллин является бронхолитиком, папаверин и дротаверин относятся к группе спазмолитиков, милринон используется при острой сердечной недостаточности, силденафил и тадалафил - основные средства в терапии эректильной дисфункции, а рофлумиласт обладает выраженной противовоспалительной активностью. Несмотря на различия терапевтических эффектов, все перечисленные препараты обладают сходным механизмом действия, который сводится к ингиби-рованию активности различных типов ФДЭ.

В человеческом организме обнаружено 11 типов ФДЭ. Одни типы этого фермента распространены достаточно широко, другие встречаются лишь в определенных клетках и тканях. В одной и той же ткани содержатся ФДЭ разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свойствам. Таким образом, селективные ингибиторы отдельных типов ФДЭ могут оказывать узкоспециализированное действие на функцию отдельных органов и систем. Однако даже селективные препараты часто оказываются небезопасными из-за повсеместного распространения ФДЭ в организме .

Настоящий обзор посвящен двум ингибиторам ФДЭ, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофиллину и рофлумиласту.

I Владимир Владимирович Архипов - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Роль ФДЭ в регуляции передачи сигналов

Передача сигнала в клетках требует участия вторичных посредников. Так, например, стимуляция Р2-адренорецепторов приводит к накоплению в клетках циклического аденозинмонофос-фата (цАМФ). Воздействие оксида азота (N0) также обусловливает синтез вторичного посредника, в этом случае в клетках вырабатывается циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) (рис. 1).

Вторичные посредники стимулируют проте-инкиназы, которые фосфорилируют ряд других белков, вызывая тем самым различные изменения биохимических процессов внутри клетки. К примеру, накопление цАМФ в мышцах бронхов вызывает их расслабление, в миокарде - увеличивает число сердечных сокращений, в юк-стагломерулярных клетках почек - увеличивает продукцию ренина. А опосредованный N0 синтез цГМФ вызывает вазо- и бронходилатацию.

Фосфодиэстеразы, в свою очередь, инакти-вируют молекулы вторичных посредников, что предотвращает патологически избыточную стимуляцию клеток. При этом активность ФДЭ определяется концентрацией субстрата, поэтому активность ФДЭ возрастает при высокой концентрации цАМФ, в то время как при низких концентрациях вторичных посредников ФДЭ остаются неактивными .

Ингибирование ФДЭ дает возможность существенно усилить воздействие гормонов и других биологически активных веществ на клетки и ткани организма. Поскольку ФДЭ участвуют в значительном количестве физиологических процессов, воздействие на этот фермент позволяет контролировать множество физиологических и патологических процессов.

цАМФ-зависимая ФДЭ (тип 3)

Адреналин, Норадреналин сальбутамол и др.

цГМФ-зависимая ФДЭ (тип 5)

Эндотелий или эпителий

L-аргинин

Бронходилатация и вазодилатация

Рис. 1. Место ФДЭ в регуляции передачи сигнала в клетках. АМФ - аденозинмонофосфат, АТФ - аденозин-трифосфат, ГМФ - гуанозинмонофосфат, ГТФ - гуанозинтрифосфат, AC - аденилатциклаза, GC - гуани-латциклаза, Gs - регуляторный G-протеин, NOS - NO-синтетаза, p-AR - p-адренорецептор.

Для терапии бронхообструктивных заболеваний наибольшее значение имеют ФДЭ трех типов:

ФДЭ-3 и ФДЭ-5 участвуют в регуляции бронхиального тонуса, ингибирование этих ферментов вызывает бронходилатацию. Однако наряду с клетками бронхов ФДЭ этих типов встречаются в клетках миокарда и сосудов. Таким образом, блокада ФДЭ-3 и ФДЭ-5 может приводить к нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы, которые, к примеру, наблюдаются при назначении теофиллина;

ФДЭ-4 присутствует в большинстве клеток иммунной системы. Подвид ФДЭ-4В был обнаружен в нейтрофилах и моноцитах, а ФДЭ-4D встречается в Т-лимфоцитах . Селективное ингибирование ФДЭ-4 приводит к сокращению числа и активности нейтрофилов и эози-нофилов . В миокарде и сосудах ФДЭ-4 не встречается, что гарантирует отсутствие у ингибиторов ФДЭ-4 нежелательных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы. Но вместе с тем ФДЭ-4D имеется в нейронах, контролирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и рвотный рефлекс и подавление его активности могут вызывать тошноту и рвоту . Непосредственное влияние ингибирования ФДЭ на тонус бронхов обсуждается, однако ингибиторы ФДЭ этого типа не оказывают выраженного бронхолитическо-го действия .

Теофиллин

Бронхолитическое действие теофиллина было обнаружено в 1912 г. . Формально, теофиллин

является неселективным ингибитором ФДЭ любых типов. Однако ингибирующее влияние тео-филлина на ФДЭ разных типов существенно различается. Например, активность теофиллина в отношении ФДЭ-3 и ФДЭ-5 существенно выше, чем в отношении ФДЭ-4.

Кроме того, теофиллин способен ингибиро-вать синтез фактора некроза опухолей а (TNF-а)1 и лейкотриенов . Также в исследованиях была доказана способность теофиллина снижать активность нуклеарного фактора кВ - регулятора транскрипции, принимающего участие в воспалительном ответе у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой .

Еще одним интересным свойством препарата является его способность восстанавливать активность деацетилазы гистонов 2-го типа (Ыв^пе deаcetylаse 2 - HDAC2). Этот фермент необходим для реализации противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС). У курящих больных под воздействием супероксидного аниона (02) и N0 происходит "поломка" HDAC2, которая приводит к уменьшению противовоспалительной активности ГКС . Теофиллин способен восстанавливать активность поврежденной HDAC2 и тем самым повышать эффективность терапии ГКС. У некурящих больных

1 Фактор некроза опухолей а - многофункциональный про-воспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами. Отвечает в том числе и за системные проявления хронической обструктивной болезни легких: повышенный уровень TNF-а в крови способствует развитию ишемической болезни сердца.

теофиллин также повышает активность HDAC2 . Важно отметить, что это свойство теофил-лина проявляется даже при назначении низких доз препарата (порядка 400 мг/сут), которые являются безопасными в плане возможных нежелательных действий .

Наряду с ингибированием ФДЭ теофиллин проявляет свойства неселективного антагониста аденозиновых рецепторов2 . Блокада этих рецепторов может обусловливать развитие тахи-аритмий у больных, получающих теофиллин.

В целом, для теофиллина характерно дозоза-висимое действие. При этом в терапевтических дозах препарат снижает активность ФДЭ лишь на 15%. С одной стороны, этого достаточно для реализации бронхолитического эффекта, который тем не менее уступает аналогичному действию современных ингаляционных бронхоли-тиков . С другой стороны, увеличение дозы теофиллина представляет существенный риск для больных из-за развития нежелательных явлений. Потенциальные достоинства теофил-лина существенно ограничены очень узким диапазоном терапевтической концентрации - от 10 до 15-20 мкг/мл . При концентрации ниже 10 мкг/мл препарат не оказывает бронхо-литического действия, а в концентрации выше 20 мкг/мл вызывает тошноту, диарею, беспокойство, нарушение сна. Более существенное повышение концентрации теофиллина способно вызывать рвоту, кровотечения из ЖКТ, судорожный синдром и нарушения сердечного ритма.

Доза теофиллина должна быть выбрана таким образом, чтобы концентрация препарата в крови не выходила за рамки терапевтического диапазона. На практике выполнить это условие довольно трудно, так как на фармакокинетику теофилли-на оказывает разнонаправленное влияние целый ряд факторов.

При приеме внутрь препарат достаточно быстро и полно всасывается. Метаболизм теофил-лина происходит в печени под воздействием цитохрома Р4503 и подвержен существенным вариациям. В среднем период полувыведения теофиллина из организма составляет 8,7 ч . Однако у курящих метаболизм теофиллина происходит более интенсивно, а период полувыведения составляет 4,5-5 ч. У детей период полувыведения еще короче - 3,5 ч, но при хронических заболеваниях печени или у больных

2 Аденозин, взаимодействуя с А2-рецепторами, тормозит проведение в атриовентрикулярном узле за счет снижения концентрации цАМФ.

3 Непосредственно за деметилирование теофиллина отвечает

изофермент 1А2.

с сердечной недостаточностью период полувыведения может удлиниться до 20-30 ч. Напитки, содержащие кофеин, ускоряют метаболизм теофиллина.

Недавняя вакцинация, острые инфекции, включая герпес, напротив, замедляют метаболизм теофиллина в организме. Параметры фар-макокинетики теофиллина зависят от массы тела (у больных ожирением наблюдается более медленный метаболизм) и от времени суток. Например, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2-3 раза больший промежуток времени.

Многие лекарственные средства, влияющие на активность цитохрома Р450 в печени, способны изменять клиренс теофиллина. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5-му дню приема уменьшает величину клиренса теофил-лина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40% . Эффект циметидина проявляется через 24 ч после приема препарата и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличивать клиренс теофиллина на 50-75% .

Таким образом, достоверно предсказать скорость метаболизма теофиллина в организме практически невозможно. Поэтому безопасность применения теофиллина можно обеспечить лишь при индивидуальном подборе дозы с проведением терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови .

С появлением более активных и безопасных ингаляционных бронхолитиков теофиллин постепенно утратил центральное место в терапии бронхообструктивного синдрома. Вместе с тем этот препарат может применяться в низких дозах у курящих больных как средство, восстанавливающее активность HDAC2 (см. выше).

Аминофиллин

В нашей стране теофиллин довольно широко применяется в практике скорой помощи в виде аминофиллина4. Массовое содержание теофиллина в аминофиллине составляет 79%, т.е. в стандартной ампуле, содержащей 10 мл 2,4% раствора аминофиллина, содержится 190 мг безводного теофиллина.

4 Аминофиллин представляет собой комбинацию теофиллина и этилендиамина в соотношении 2: 1. В этой комбинации этилендиамин применяется для увеличения растворимости теофиллина.

При быстрой внутривенной инфузии связь концентрации препарата в крови с его дозой описывается следующим уравнением:

где С - концентрация препарата в крови, LD -нагрузочная доза, V, - объем распределения (для теофиллина V, составляет 0,5 л/кг).

Таким образом, каждый 1 мг/кг теофиллина, вводимого внутривенно, обеспечивает прирост концентрации на 2 мкг/мл (1 [мг/кг]/0,5 [л/кг]). Если необходимо обеспечить концентрацию теофиллина в крови на уровне 10 мкг/мл (это нижнее значение терапевтического диапазона препарата), следует ввести 5 мг/кг теофилли-на5. Например, для больного с идеальной массой тела 75 кг нагрузочная доза теофиллина составит 375 мг (5 [мг/кг] х 75 [кг]). Поскольку на долю теофиллина приходится 79% от массы аминофиллина, 375 мг теофиллина соответствует 474 мг аминофиллина, или почти двум стандартным ампулам по 10 мл 2,4% раствора. Обычно на практике расчет нагрузочной дозы аминофиллина не производится, в результате большинство больных получают недостаточные дозы препарата.

Приведенные выше примеры расчетов справедливы только в том случае, если больной в последние 24 ч не получал теофиллин. Если препарат уже применялся, нагрузочную дозу следует уменьшить, опираясь на значения концентрации препарата в крови. При этом доза препарата рассчитывается по формуле

желаемая

измеренная

где С - концентрация препарата в крови, D - доза теофиллина, V, - объем распределения.

После быстрого6 введения нагрузочной дозы больного переводят на поддерживающую инфу-зию, скорость которой для некурящих взрослых лиц составляет 0,4 мг/кг/ч. У детей, пожилых и лиц с хроническими заболеваниями сердца и печени поддерживающая доза может существенно различаться, поэтому для них были разработаны детализированные рекомендации7. Однако эффективная и безопасная терапия аминофил-лином практически невозможна без многократного мониторинга концентрации теофиллина в крови.

5 В расчетах учитывается идеальная масса пациента.

7 См., например, одобренную FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) профессиональную инструкцию по медицинскому применению аминофиллина (http://www.drugs.com/pro/aminophylline-injection.html).

Рофлумиласт

Рофлумиласт - первый и пока единственный селективный ингибитор ФДЭ-4, одобренный для терапии ХОБЛ. Препарат отличает высокая селективность: рофлумиласт примерно в 10 000 раз более активно блокирует ФДЭ-4, чем ФДЭ других типов . Еще один селективный ингибитор ФДЭ-4 - циломиласт прошел ряд клинических исследований у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, но так и не был одобрен из-за плохой переносимости.

Рофлумиласт практически одинаково блокирует ФДЭ-4В (регуляция активности нейтро-филов и синтеза TNF-a) и ФДЭ-4D (содержится в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс). В отличие от рофлумиласта циломиласт проявляет большую активность в отношении ФДЭ-4D, что обусловило высокую частоту нежелательных явлений и плохую переносимость препарата .

В отличие от теофиллина рофлумиласт не ин-гибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5 и, как следствие, не обладает прямым бронхолитическим эффектом. Вместе с тем рофлумиласт оказался примерно в 10 000 раз более активным, чем теофиллин, в отношении ФДЭ-4. Например, чтобы заблокировать активность ФДЭ-4 на 50%, потребуется более 10 000 нмоль теофиллина или менее 1 нмоль рофлумиласта . Различие в активности между препаратами имеет большое клиническое значение. В частности, для снижения синтеза TNF-a на одинаковую величину потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта .

Рофлумиласт подавляет хемотаксис и адгезию нейтрофилов, тем самым снижая число этих клеток в ткани дыхательных путей у больных ХОБЛ. В исследованиях in vitro рофлу-миласт также снижал активность нейтрофи-лов, блокируя синтез нейтрофильной эластазы, НАДФ-оксидазы и металлопротеаз, т.е. всех основных факторов, приводящих к необратимому повреждению бронхов и паренхимы легких при ХОБЛ. Одновременно рофлумиласт снижал активность макрофагов, Т-лимфоцитов и эозино-филов .

В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлумила-ста абсолютное число нейтрофилов и эозинофи-лов в мокроте сократилось на 35,5% (р = 0,002) и 50% (p < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо. Также у больных, которым был назначен рофлумиласт, отмечалось достоверное снижение уровня эозино-фильного катионного протеина, интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня TNF-a в крови .

Рофлумиласт

N-оксид рофлумиласта

Рис. 2. Метаболизм рофлумиласта.

Хотя прямых сравнительных клинических исследований рофлумиласта и ГКС не проводилось, можно предположить, что рофлумиласт у больных ХОБЛ оказывает существенно более выраженное противовоспалительное действие, чем ГКС. В частности, снижение числа нейтрофилов в мокроте через 4 нед терапии рофлумиластом оказалось более выраженным, чем при применении высоких доз беклометазона (2 мес) и флути-казона (13 нед) .

В отличие от теофиллина рофлумиласт не оказывает прямого бронхолитического действия, но при регулярном применении у больных ХОБЛ спустя 2-4 нед отмечается значимый прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) . Вероятно, рофлумиласт влияет на бронхиальную проходимость опосредованно, благодаря своему противовоспалительному действию. В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, величина ОВФ1 к концу наблюдения оказалась на 39-58 мл выше, чем в группе плацебо . Таким образом, влияние рофлумиласта на показатели спирометрии у больных ХОБЛ вполне сопоставимо с таковым ингаляционных ГКС или ß2-агонистов длительного действия.

При совокупном анализе данных двух крупных исследований было выявлено, что рофлуми-ласт в сравнении с плацебо снижал количество обострений у больных ХОБЛ на 17% . При этом оказалось, что эффективность рофлумила-ста различалась в зависимости от фенотипа заболевания. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Например, в подгруппе больных с IV стадией ХОБЛ по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) разница в количестве обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36% (р = 0,02) . Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. При ретроспективном анализе данных двух исследований

рофлумиласта было отмечено, что у больных, имевших два и более обострений в год, предшествовавший включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3%, а у больных с редкими обострениями -только на 16,6% .

У больных ХОБЛ нецелесообразно назначать рофлумиласт в виде монотерапии, так как этот препарат не оказывает быстрого бронхолитиче-ского действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступает в качестве синергиста ингаляционных ГКС, Р2-агонистов и антихолинергических средств длительного действия. Например, назначение ро-флумиласта больным, получающим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количество обострений на 38,8% и увеличить величину ОФВ1 на 60 мл в сравнении с терапией салметеро-лом . В сочетании с ингаляционными ГКС ро-флумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 19,8%, а при одновременном применении рофлумиласта с тиотропием наблюдалось на 23,2% меньше обострений, чем в группе тиотропия . При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами заболевания различия в количестве обострений достигали 45,5%.

Рофлумиласт быстро и полно всасывается (биодоступность при назначении внутрь 80%). Пиковая концентрация рофлумиласта в крови у здоровых добровольцев достигается уже через 1 ч после приема препарата . В печени рофлумиласт под воздействием системы цито-хромов Р450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до ^оксида рофлу-миласта (рис. 2), который по своей активности и селективности практически не отличается от ро флумиласта .

^оксид рофлумиласта в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении суток (рис. 3) и отвечает за 90% от общей инги-бирующей активности препарата. За метаболизм ^оксида рофлумиласта отвечает CYP3A4.

Одинаковая активность препарата и его метаболита является крайне редким примером в

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Время, ч

N-оксид рофлумиласта -■>- Рофлумиласт

Рис. 3. Уровень рофлумиласта и его активного метаболита в плазме после однократного приема.

фармакологии. Благодаря этому обстоятельству действие препарата практически не зависит от вариаций в скорости метаболизма: при интенсивном метаболизме в крови повышается количество ^оксида рофлумиласта, у больных с медленным метаболизмом выше концентрация рофлумиласта, однако в обоих случаях действие препарата остается на одинаковом уровне .

Кроме того, это обстоятельство снижает риск нежелательного взаимодействия рофлумиласта с различными индукторами и ингибиторами системы цитохрома Р450. В многочисленных исследованиях не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с антацидами, эритромицином, кетоконазолом и дигоксином . Значимое влияние на концентрацию рофлумиласта в крови могут оказать только два препарата:

Рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность последнего на 58% ;

Антидепрессант флувоксамин (феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69% .

Данные о безопасности рофлумиласта опираются на результаты 14 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняло участие 12 054 больных ХОБЛ, при этом 1232 пациента получали рофлумиласт как минимум в течение года.

В целом препарат хорошо переносится. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, которые отмечались в клинических исследованиях, были расстройства со стороны ЖКТ

(тошнота, диарея) и снижение массы тела. Тошнотой прием рофлумиласта сопровождался у 2,9% больных, а диарея развивалась у 5,9% пациентов . Эти нежелательные эффекты связаны с инги-бированием ФДЭ-4 в ЖКТ и не угрожают общему состоянию больного, а также в большинстве случаев не требуют отмены препарата. Спустя 1 мес от начала приема препарата у 69-74% больных, имеющих это нежелательное явление, тошнота и диарея полностью регрессируют .

Уменьшение массы тела в первые недели лечения отмечают 3,4% больных. Средняя потеря массы составляет 2,5 кг . Принято считать, что этот эффект связан с активацией липолиза и в большей степени свойственен для лиц с ожирением: у больных со сниженным питанием потери массы тела практически не происходит .

Вместе с тем в сравнении с группой плацебо больные, получавшие рофлумиласт, реже отмечали обострения ХОБЛ, инфекции нижних дыхательных путей и одышку. Число случаев пневмонии в группе рофлумиласта оказалось существенно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердечно-сосудистую систему. У пациентов, получавших рофлумиласт, эпизоды повышения артериального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо .

При анализе случаев важных нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы (внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) было выявлено, что в группе рофлумиласта (п = 6563) они наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (п = 5491) .

Список литературы

Boswell-Smith V. et al. // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 147. P. S252.

Jeon Y. et al. // Cell. Mol. Life Sci. 2005. V. 62. P. 1198. Wang P. et al. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 56. P. 170. Erdogan S., Houslay M.D. // Biochem. J. 2003. V. 321. Pt. 1. P. 165.

Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 1081. Tenor H. et al. // Br. J. Pharmacol. 1996. V. 118. P. 1727. Phosphodiesterase 4 (PDE4) & phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors . LeadDiscovery. 2006 // http://www. leaddiscovery.co.uk/reports/Phosphodiesterase-library.html

8. Mehats C. et al. // FASEB J. 2003. V. 17. P. 1831.

9. Bernocchi D. et al. // J. Int. Med. Res. 1988. V. 16. P. 1.

10. Deree J. et al. // Clinics (Sao Paulo). 2008. V. 63. P. 321.

11. Peters-Golden M. et al. // J. Immunol. 2005. V. 174. P. 589.

12. Umeda M. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2002. V. 128. P. 130.

13. Hakim A. et al. // Drugs. 2012. V. 72. P. 1299.

14. Ito K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. V. 99. P. 8921.

15. Spears M. et al. // Eur. Respir. J. 2009. V. 33. P. 1010.

16. Müller C.E., Jacobson K.A. // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. V. 200. P. 151.

17. Essayan D.M. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 671.

18. Aronson J.K. et al. // Br. Med. J. 1992. V. 305. P. 1355.

19. Jusko W.J. et al. // J. Pharm. Sci. 1979. V. 68. P. 1358.

20. Weinberger M., Hendeles L. // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1380.

21. Ram F.S. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V. 12. P. 132.

22. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.

23. Giembycz M.A. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. V. 10. P. 1361.

24. Barnes N.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 736.

25. Confalonieri M. et al. // Thorax. 1998. V. 53. P. 583.

26. Boszormenyi-Nagy G. et al. // Proc. Am. Thor. Soc. 2005. V. 2. P. A544.

27. Rabe K.F. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 563.

28. Calverley P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P. 154.

29. Aaron S.D. et al. // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146. P. 545.

30. Calverley P.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.

31. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.

32. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 553.

33. Bethke T.D. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 26.

34. Lahu G. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2010. V. 49. P. 589.

35. Nassr N. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 47. P. 660.

36. Lahu G. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009. V. 47. P. 236.

37. Lahu G. et al. // J. Clin. Pharmacol. 2008. V. 48. P. 1339.

38. Nassr N. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2009. V. 68. P. 580.

39. von Richter O. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2007. V. 46. P. 613.

40. Calverley P.M.A. et al. Presented at the European Respiratory Society Annual Congress, Barcelona, Spain, 18-22 September, 2010. Poster 4732.

41. Gross N. et al. // Chest. 2010. V. 138. P. 466A.

42. Rabe K.F. // Br. J. Pharmacol. 2011. V. 163. P. 53.

43. White W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. P. A3092.

Новые книги издательства "Атмосфера"

Терминология клинических исследований: Словарь терминов и сокращений. Авторы Мелихов О.Г., Рудаков А.Г.

В словаре приведены основные международные термины (около 1000 единиц) и сокращения (600 единиц), встречающиеся в материалах клинических исследований лекарственных средств, дан их перевод и, где необходимо, пояснения.

Описание проведенных клинических исследований и их результаты являются существенной частью документации, которая передается в Министерство здравоохранения Российской Федерации в составе регистрационного досье - заявки на регистрацию лекарственного средства. Настоящее издание ставит своей целью способствовать правильному переводу и надлежащему толкованию наиболее распространенных терминов и определений. 136 с. Для переводчиков документации клинических исследований, специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей, специалистов в области регистрации лекарственных средств, всех врачей, интересую-

щихся клиническими исследованиями.